ПРОСПИДИН ПРОСПИДИН – отечественный противоопухолевый препарат, разработанный специалистами ЦХЛС-ВНИХФИ. Международное непатентованное название – проспидия хлорид (Prospidii chloride). Торговое название – ПРОСПИДИН (PROSPIDINUM). Химическое название 3,12-бис(3-хлор-2-гидроксипропил)-3,12-диаза-6,9-диазониадиспиро[5,2,5,2]гексадекана дихлорид. Брутто-формула – C12H36CL4N4O2. ПРОСПИДИН является высокоэффективным противоопухолевым средством. Он останавливает рост первичной опухоли и метастазов, уменьшает их размеры вплоть до полного рассасывания. Препарат оказывает антипролиферативное, противовоспалительное (антиревматоидное), иммуномоделирующее и нерезко выраженное гипотензивное действие. Проспидин обладает большой широтой терапевтической активности и в лечебных дозах практически не угнетает кроветворение. Препарат способен усиливать противоопухолевое действие ионизирующего излучения и терапевтический эффект других антибластических лекарственных средств. ФАРМАКОЛОГИЯ Фармакологическое действие – противоопухолевое, алкилирующее средство. Снижает проницаемость цитоплазматических мембран для внутриклеточного транспорта жизненно важных ионов, органических соединений, тем самым нарушает нормальную жизнедеятельность клетки. Также оказывает непосредственное влияние на нуклеиновые кислоты: ДНК и РНК. После внутривенного введения проспидин быстро захватывается клетками различных органов и тканей. При этом высокие концентрации создаются в легких, почках, поджелудочной железе, глотке, гортани; в минимальных количествах обнаруживается в селезенке, лимфатических узлах печени. Препарат подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Основное количество (80%) выделяется почками в течение 24 часов, в основном в виде метаболитов. Примененный наружно препарат всасывается через кожу в небольших количествах. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Проспидин применяют у взрослых и детей при раке гортани и злокачественных новообразованиях глотки, раке миндалин (при отсутствии показаний к операции), часто рецидивирующих папилломах верхних дыхательных путей; при грибовидном микозе, ретикулосаркоматозе кожи, ангиоретикулезе Капоши (sarcoma Kaposi), ретинобластоме двусторонней (I-III стадии) и односторонней (I стадии); метастазах меланомы кожи; лимфосаркоме, лимфогранулематозе (при неэффективности используемых лекарственных комбинаций и в случае гипоплазии костного мозга); мелкоклеточном раке легкого (в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и лучевым воздействием); раке яичников (при неэффективности других средств лечения); раке тела и шейки матки (в сочетании с лучевой терапией); раке молочной железы; базалиоме кожи (включая множественную базалиому); раке кожи и слизистой оболочки полости рта, раке околоушной железы и верхней челюстной пазухи (в частности в послеоперационном периоде при нерадикальных операциях). Кроме того, проспидин назначают в качестве базисного средства при ревматоидном артрите у взрослых, преимущественно при II-III степенях активности болезни, неблагоприятных вариантах течения (быстропрогрессирующем, полиартрическом), при резистентности и непереносимости других базисных средств, а также при гормонозависимости, висцеритах, синдроме Фолти. Показано применение проспидина при пузырчатке. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Применение проспидина противопоказано при сердечно-сосудистой недостаточности в фазе декомпенсации, заболеваниях печени и почек при нарушении их функции, гиперчувствительности, вертебральной недостаточности, генерализованных инфекционных заболеваниях. ОГРАНИЧЕНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Беременность. Во время лечения необходимо прекратить кормление грудью. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Проспидин вводят внутривенно (медленно струйно или капельно), внутримышечно, внутриполостно, внутриартериально, подконъюнктивально, пара - и ретробульбарно, эндолимфатически, ингаляционно и местно (в виде мази). Внутривенно рекомендуется вводить проспидин больным в положении лежа, с последующим нахождением в нем не менее 30 минут. Для парентерального введения содержимое ампулы растворяют ex tempore в изотоническом растворе хлорида натрия или 5% растворе глюкозы из расчета 10-20 мг препарата в 1мл. Для внутримышечного введения готовят более концентрированные растворы (50 мг в 1 мл). В растворе глюкозы отмечается лучшая переносимость препарата без потери активности. Разовые, суточные и курсовые дозы, интервалы между введениями зависят от пути введения, вида заболевания, эффективности лечения, переносимости препарата. Опухоли гортани и глотки. Проспидин вводят внутривенно или внутримышечно ежедневно или через день. Лечение рекомендуется начинать с 50 мг. При хорошей переносимости препарата после 1-2 инъекций разовую дозу можно увеличить сначала до 100 мг, а через последующие 3-6 дней до 150-250 мг. На курс лечения назначают обычно от 3000 до 6000 мг. При комбинированном применении с ионизирующим излучением лечение начинают с введения проспидина в указанной выше дозе. При недостаточности терапевтического эффекта при суммарной дозе 2500-3000 мг в дальнейшем лечение продолжают в сочетании с лучевой терапией. Папилломы верхних дыхательных путей. Введение проспидина производят внутривенно, внутримышечно и/или местно. На следующий день после удаления папиллом из гортани, трахеи, полости носа и придаточных пазух начинают внутривенное или внутримышечное введение препарата: взрослым в первый день вводят однократно 50 мг проспидина, в следующий – 100 мг и далее в той же дозе 5 раз в неделю. Если больной переносит лечение хорошо, через неделю разовую дозу увеличивают до 200 мг. Общая доза на курс лечения составляет 3000-4500 мг. Детям проспидин назначают из расчета 3 мг на 1 кг массы тела. Первая разовая доза составляет 30 мг, затем в зависимости от массы тела ребенка назначают по 40-120 мг 1 раз в день 5 раз в неделю, всего на курс 25-30 инъекций. Суммарная доза на курс лечения составляет от 1200 до 3500 мг. Одновременно после операции у взрослых и детей рекомендуется втирать в оставшиеся мелкие папилломы и раневую поверхность 30% или 50% мазь проспидина и в дальнейшем смазывание производить через день (всего 15-20 смазываний). При поражении папилломами гортани и трахеи внутривенные или внутримышечные инъекции проспидина целесообразно сочетать с аэрозольными ингаляциями, проводимыми ежедневно по 10 мин (на каждую 100-200 мг препарата), всего 15 процедур. Повторные курсы противорецидивного лечения проспидином рекомендуется проводить через 6-8 месяцев. При папилломах, локализующихся в глотке и протекающих более доброкачественно, чем в других отделах верхних дыхательных путей, рекомендуется после оперативного удаления смазывать раневую поверхность 30% или 50% проспидиновой мазью в течение 7-10 дней. Гемодермии. Лечение начинают с ежедневных внутривенных или внутримышечных вливаний небольших доз проспидина (50-75 мг). В дальнейшем при хорошей переносимости препарата и отсутствии признаков интоксикации при каждой следующей инъекции дозу проспидина повышают на 25 мг и доводят до полной терапевтической дозы, которую устанавливают индивидуально в процессе лечения. Обычно она составляет 100-150 мг. Общая доза на курс лечения – от 2000 до 3500 мг. Для достижения более полного и стойкого клинического эффекта целесообразно проводить повторные курсы лечения (2-3 курса) с интервалом между ними от 1,5 до 3 месяцев. Терапевтическая эффективность усиливается при применении проспидина одновременно с кортикостероидами, особенно с дексаметазоном или триамцинолоном. Лечение ангиоретикулеза Капоши (Sarcoma Kaposi) проводят одним проспидином по 100-200 мг, ежедневно; средняя курсовая доза - 3000 мг. Рекомендуется проводить несколько курсов лечения с интервалами между ними 3-6 месяцев. Ретинобластома. Проспидин применяют в сочетании с лучевой терапией, хирургическим вмешательством, светокоагуляцией и др. Препарат вводят внутримышечно, подконъюнктивально или пара - и ретробульбарно. Введение проспидина начинают через 1-2 суток после операции при условии нормальных показателей периферической крови. Внутримышечно препарат назначают в дозе из расчета 4 мг на 1 кг массы тела. Лечение курсовое, на один курс обычно назначают 15-20, а при хорошей переносимости до 50 инъекций. Препарат вводят ежедневно под контролем (2 раза в неделю) периферической крови. При подконъюнктивальном, пара- и ретробульбарном применении препарат вводят в тех же дозах в 0,5-1 мл растворителя. Возможно также чередование внутримышечных и местных (под конъюнктиву, ретробульбарно, в культю удаленного глаза) введений, а также одномоментное применение местных (часть дозы) и внутримышечных инъекций. Одновременно с применением проспидина (через 1-2 суток после операции) проводят лучевую терапию (по 200 R на сеанс, суммарно 400 R на каждую сторону). По показаниям на заключительном этапе присоединяют светокоагуляцию. Через 1,5-2 месяца после окончания первого курса проводят повторный курс лечения проспидином в сочетании с лучевой терапией и светокоагуляцией по той же схеме. Мелкоклеточнй рак легкого. Проспидин, как и при некоторых других локализациях опухоли, можно применять в следующем режиме: по 300-400 мг через день (200-250 мг/м2) через день. Средняя курсовая доза – 2500 мг, средняя длительность лечения – 15 дней. Одновременно с проспидином используется лучевая терапия в дозе 400 R на область расположения опухоли, лимфоузлов корня легкого и средостения, шеи с той же стороны. Трехнедельные курсы лечения проспидином повторяют с интервалами в 4-5 недель; проводят не менее курсов. При одновременном применении с лучевой терапией проспидин назначают в полной курсовой дозе. Проспидин можно назначать с другими препаратами (циклофосфан, метотрексат и др.). При назначении таких комбинаций необходимо иметь в виду, что временное нарушение экскреторной функции почек влияет на клиренс лекарственных средств, выделяющихся через почки, и поэтому их доза должна быть снижена. При необходимости проспидин можно вводить в полости (внутриплеврально, внтрибрюшинно и т.д.), эндолимфатически или непосредственно в лимфатический узел в дозах, предусмотренных для парентерального применения. При эндолимфатическом введении в качестве растворителя рекомендуется использовать 0,25-0,5% раствор новокаина, в 1 мл которого растворяют 50 мг препарата. Базалиома кожи, рак кожи и слизистой оболочки полости рта: 30% или 50% Проспидиновую мазь наносят на опухоль (на кожу под окклюзионную повязку или лейкопластырь) по 0,4-3 г 1 раз в день ежедневно или через 1-2 дня. На курс лечения обычно назначают 21 аппликацию. Для профилактики дерматита участки вокруг опухоли смазывают цинковой пастой. При нерадикальных операциях по поводу рака околоушной железы и верхнечелюстной пазухи закладывают турунды с 30% мазью проспидина (до 30 аппликаций в зависимости от эффекта). Запущенный и рецидивный рак кожи. Проспидин вводят внутривенно. Лечение начинают с дозы 50 мг. При хорошей переносимости препарата после 1-2 инъекций разовую дозу увеличивают до 150-200 мг, и обычно она составляет 200 мг. На курс назначают до 6000 мг. Полный цикл состоит из 1-3 отдельных курсов по 30 ежедневных инъекций с 3-х недельными перерывами между ними. Если после проведенного курса полного излечения не наступает, проводят следующий курс. Одновременно с внутривенным введением проспидина на опухолевую поверхность ежедневно накладывают спиртовые повязки (960 спирт). Рак шейки матки и тела матки. Применяют мазь проспидина в сочетании с лучевой терапией. Мазь наносят на область поражения, разбавляя ее до 3% концентрации ланолином, персиковым или иным косточковым маслом. На курс лечения назначают 20-30 аппликаций. Ревматоидный артрит. Проспидин вводят внутривенно, внутримышечно и/или внутрисуставно. Начинают с пробной разовой дозы 50 мг, которую после 1-2 инъекций при хорошей переносимости увеличивают до 100 мг. Сначала в течение 8-12 дней проспидин вводят ежедневно, затем переходят к применению препарата через день, а при улучшении состояния больного интервал между введениями увеличивают. На курс назначают 1,5-4 г препарата. При высокой активности местного суставного воспаления, особенно у лиц молодого возраста, проспидин вводят только в суставы (при моно- олигоартрических формах) или в сочетании с парентеральным введением (при генерализованных формах). Внутрисуставно препарат вводят с интервалами 2-3 дня. На курс назначают 4-5 инъекций. Для усиления противовоспалительного эффекта проспидина его целесообразно применять внутрисуставно совместно с гидрокортизоном, кеналогом 40. Доза препарата при внутрисуставном введении включается в общую (курсовую) дозу. Отсутствие терапевтического эффекта в течение 3-4 недель лечения указывает на неэффективность препарата у данного больного. При необходимости курс лечения проспидином можно проводить повторно (до 2-3 раз в год). Проспидин можно назначать при низких исходных показателях морфологического состава периферической крови. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ При первых 2-3 введениях проспидина возможно легкое головокружение, которое не требует отмены препарата и при дальнейшем введении, как правило, проходит. Наиболее частым побочным эффектом при применении проспидина (особенно при достижении больших суммарных доз) являются парестезии (повышенная чувствительность кожи к холоду, онемение лица, пальцев рук, языка). В этих случаях рекомендуется снизить дозу или увеличить интервал между введениями. Длительность сохранения парестезий после окончания лечения обычно 1-2 недели. При применении проспидина (особенно в больших дозах) возможно появление белка в моче, повышение содержания мочевины и креатинина в сыворотке крови. В этом случае введение препарат следует прекратить, назначить обильное питье или внутривенное введение изотонического раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы (до 1,5 л в сутки). Возможны также головная боль, понижение аппетита, тошнота, рвота, язвенный стоматит, дерматит, аллопеция, покраснение и болезненность в месте введения. В этих случаях необходимо уменьшить разовую дозу или перейти на введение препарата через день. При местном применении проспидина при опухолях верхних дыхательных путей возможны местные реактивные явления в виде гиперемии и отечности надгортанника и черпаловидных хрящей, иногда – образование фибринозных налетов на их поверхности. Реактивные явления в гортани могут вызывать приступы кашля, заканчивающиеся рвотой. Во всех этих случаях делаются суточные перерывы до исчезновения реактивных явлений. Применение проспидиновой мази, особенно в больших концентрациях, может сопровождаться контактным дерматитом. В этом случае необходимо прервать лечение на 2-3 дня, назначить местно кортикостероидные мази. После лечения мазью проспидина на месте аппликации возможна преходящая пигментация. При применении проспидиновой мази при опухолях матки возможен вагинит. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Проспидин усиливает действие других цитостатиков, а также побочные эффекты нефротоксических препаратов. ПЕРЕДОЗИРОВКА В случаях применения в дозах, значительно превышающих терапевтические, возможно развитие лейкопении вплоть до агранулоцитоза, протеинурии, повышение содержания креатинина. ФОРМА ВЫПУСКА Лиофилизированный порошок в ампулах по 0,1 г. Мазь – 30% и 50%-ная в тубах по 15 г и 30 г.